Sur le site de l'OMS, nous trouvons la littérature scientifique internationale sur la maladie à coronavirus 2019. L'article de Rangel-Méndez et al, 2020 sur le N-acétylcystéine comme traitement potentiel de la COVID-19 est accessible.
La nouvelle maladie du coronavirus (CoV) 2019 (COVID-19), apparue pour la première fois à Wuhan, en Chine, en décembre 2019, se propage efficacement d'une personne à l'autre. Après avoir atteint plus de 100 pays, l'OMS l'a déclaré pandémie le 11 mars 2020.
La réponse rapide de la communauté scientifique a permis de décrire le génome complet du SARS-CoV-2.Il n'est donc pas surprenant que le SRAS-CoV-2 partage les mécanismes d'infection des cellules hôtes avec le SARS-CoV. Il a été démontré que l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est le récepteur dans lequel la glycoprotéine de pointe (S) du SARS-CoV-2 permet la fusion et l'internalisation de la membrane. La glycoprotéine SARS-CoV-2 S se lie à l'ACE2, ce qui réduit l'expression de l'enzyme; cela génère une accumulation d'angiotensine II générée par l'ECA. L'ACE2 épuisé est incapable de convertir l'angiotensine I en heptatensine 1–7 vasodilatatrice, générant ainsi des lésions pulmonaires; en outre, la surstimulation du récepteur de l'angiotensine II de type 1 entraîne une augmentation de la vascularisation pulmonaire qui contribue à la pathologie globale. L'ACE2 humain et la glycoprotéine SARS-CoV-2 S ont donc été identifiés comme les cibles thérapeutiques pour le développement de nouveaux traitements tels que les antiviraux et les anticorps monoclonaux, ou pour l'identification de médicaments existants capables de bloquer l'interaction entre le virus et la cellule hôte.
La glycoprotéine SARS-CoV-2 S se compose de deux sous-unités, S1, qui facilite la liaison virale à la cellule hôte, et S2, qui facilite la fusion de la membrane virale. Le processus de fusion dépend du clivage de la glycoprotéine S au site multibasique S1/S2, principalement par la furine protéase humaine. Les résultats in vitro démontrent le rôle essentiel de ce site de clivage pour favoriser l'entrée virale dans les cellules pulmonaires. Ainsi, l'inhibition directe de la furine ou la perturbation des interactions entre le complexe S1/S2 et cette protéase sont des approches thérapeutiques potentielles.
Nous proposons la N-acétylcystéine (NAC) comme traitement potentiel, préventif et/ou adjuvant contre le SARS-CoV-2.
Il a deux activités principales:
- NAC présente un effet mucolytique en raison de son groupe sulfhydryle libre qui réduit les liaisons disulfure dans la matrice réticulée des glycoprotéines de mucus, abaissant ainsi la viscosité du mucus ; et
le NAC est un puissant antioxydant ayant un effet direct sur certaines espèces oxydantes, un effet indirect car il agit comme un précurseur de la cystéine (nécessaire à la synthèse du glutathion), et la capacité de restaurer les pools de thiols qui à leur tour régulent l'état redox.
Compte tenu de ces propriétés, nous émettons l'hypothèse que la NAC pourrait affecter négativement l'activité du SRAS-CoV-2 pour les raisons suivantes :
· Des études in vitro ont montré que la NAC diminue les liaisons de l'angiotensine II au récepteur de l'angiotensine II de type 1 de manière dose-dépendante. Dans le contexte de la COVID-19, la NAC pourrait bloquer la production excessive d'angiotensine II, qui ne peut pas être clivée à l'angiotensine 1 à 7 par ACE2. Cela peut diminuer la gravité de la maladie pulmonaire.
· L'environnement de stress oxydatif créé par le syndrome de tempête de cytokines et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) peut être atténué par l'effet antioxydant du NAC. En outre, l'immunopathologie du SRAS-CoV-2 peut être similaire à celle du SARS-CoV, qui génère une réponse immunitaire impliquant diverses cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL-4, TNF et IFN). Les IFN sont classés en type I (IFN-α et β), -II (IFN-γ) et -III. Les IFN de type I sont supprimés lors de l'infection par le SRAS-CoV en raison d'une altération du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 1, ce qui finit par contrarier l'IFN. Ce mécanisme complexe peut également générer une réponse retardée à l'IFN en raison du syndrome de tempête de cytokines au cours de l'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui explique peut-être la pathologie COVID-19. La NAC peut amplifier les fonctions de signalisation du récepteur 7 de type toll et de la protéine de signalisation antivirale mitochondriale dans la restauration de la production d'IFN de type I pendant l'infection par le SRAS-CoV-2.
· Il a été démontré que la NAC restaure les réserves plaquettaires de GSH (dans un modèle murin), ce qui peut à son tour empêcher la glycosylation des protéines par le méthylglyoxal, un mécanisme pathologique chez les patients diabétiques. La glycoprotéine SARS-CoV-2 S diffère de celle du SARS-CoV en ce qu'elle gagne de nouveaux sites de glycosylation (NGTK, NFTI, NLTT et NTSN), permettant au SARS-CoV-2 d'entrer dans la cellule hôte. L'administration de NAC pourrait prévenir des événements de glycosylation supplémentaires dans le SRAS-CoV-2, inhibant ainsi son infectiosité et toutes les pathologies associées.
· Dans une étude récente, le NF-κB a été décrit comme un médiateur de la pathologie pulmonaire du SRAS-CoV-2 car il déclenche la production de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Ce processus génère une infiltration de macrophages et de neutrophiles, qui causent tous deux des dommages irréparables aux cellules de l'épithélium pulmonaire. Il a été démontré que la NAC inhibe l'activation de nf-κB dans un modèle in vitro de grippe (A et B) ; le mécanisme proposé est la restauration des mares de thiol qui peut permettre le piégeage des ROS. Ceci est pertinent parce que l'expérience clinique récente a montré que la gravité des manifestations cliniques de la COVID-19 pourrait être associée à une diminution des niveaux de GSH et à l'augmentation de la production de ROS qui en résulte. Les cas graves de COVID-19 manifesteraient donc probablement des niveaux de GSH plus faibles, des niveaux de ROS plus élevés et un statut redox plus élevé (rapport ROS/GSH) que les cas plus légers.
Compte tenu de l'immense risque pour la santé de cette pandémie, plusieurs médicaments ont été utilisés avec et sans preuves cliniques pour le traitement de la COVID-19, dont le CNA. L'administration de NAC (par voie orale, iv. ou inhalée) comme traitement adjuvant chez les patients présentant des symptômes légers-sévères de la COVID-19 mérite d'être considérée comme une stratégie clinique rentable.
L'administration orale de NAC (600 mg/jour) pourrait servir de mesure préventive, en particulier chez les personnes exposées à plusieurs reprises à d'éventuels porteurs du SRAS-CoV-2 (p. ex., les agents de santé). Cette application pourrait être une approche particulièrement urgente car, malgré l'utilisation d'équipements de protection individuelle, des travailleurs de la santé aux États-Unis, en Italie, en Chine, au Mexique, etc., ont été infectés alors qu'ils soignaient un patient hospitalisé. D'autres travailleurs qui, en raison des exigences de leur emploi, ne peuvent pas travailler à domicile et/ou assurer l'auto-isolement pourraient également bénéficier d'une utilisation préventive de l'administration du CNA. Si elle est jugée efficace, cette dernière utilisation pourrait potentiellement contribuer à aplatir la courbe de contagion exponentielle dans plusieurs pays.